#80000関連質問

Question

上記質問に関連して、この分類で良いのか迷いましたが・・・？
「プリオン説の提唱者、サタンリーＢ.プルジナー博士」
（現代化学：ｐ26、1991.1）
の図２に「脳の構造と各種の脳疾患の発症部位」があります。
この中で「アルツハイマー病」は前頭葉を表示していますが、そうなのでしょうか？

ご教示下さい。

関連URL：http://www.okweb.ne.jp/kotaeru.php3?qid=80000

sonorin · Answer

またまた登場で済みません。

akiyamaharukaさん
＞アミロイドβ蛋白に関しては，吸収分解される経路があるようです。（rei00さん）
のご指摘についてですが、分泌後のAβの分解については、メタロプロテアーゼをはじめとする種々のアミノペプチダーゼによる分解、そして分解後の末端の修飾等がありますよね。完全なる分解というわけではありませんが、老人斑には主にN末端側３番目のグルタミン酸がN末端切断により露出した後、速やかに環化され、ピログルタミン酸になった Aβ（N3pE）が蓄積されますし、同様の現象がN末端側11番目のグルタミン酸にも起こり、Aβ(N11pE)もあったりしますよね。結局ピログルタミン酸になってしまうことにより、分解が止まり、かえって凝集能が高まって不溶化・蓄積を招いているようですが。
また、astrocyteによる取り込み・分解により、老人斑が消えていくとする報告もありますね。これに関してはastrocyteの細胞質内にAβのC末端側断片が証明されるのみで、さらにいえば、初期のAβがp3であり、その出所がastrocyteであるとする報告もあるため、果たしてastrocyteはAβを取り込んだものか、細胞質内で産生したものか、よく分からないといった感じです。

あと、前回の回答で述べた私の見解は全て孤立性のSDATについてです。若年性のADの症例には遭遇したことが無いので（私は臨床でも病理でもはありませんので。分野が分かってしまうかな…）。
ですが、Down症候群（DS）は30代、40代の症例を２例ほど経験しました。しかし、この類のAβ沈着は脳の各部位において瀰漫性に起こってくるため、２例ぽっちでは発症部位がどこか特定できないといった印象でした。

APPからのAβの切り出しに関しては、確かに細胞膜内で切断されるγ-セクレターゼの部分の不思議は非常に興味がありますが、ADの場合、さらに注目されるべきはβ-セクレターゼの位置での切り出し（つまりAβのN末端）だとも思います。この位置で切り出されるか、はたまたα-セクレターゼの位置（AβN末端側17番目、つまりp3）で切断されるかによって、Aβの運命が非常に左右されますし。これに関しても再び関心が高まっているようで、幾つか報告されてくるようにはなっていますが。

また、アミロイドーシスについてですが、確かにアミロイドは身体の各部位で検出されますが、タイプが異なったりします。
一応Aβは神経組織特異的とされていますが。
私もAβについてはそれほど神経組織の各部位をじっくり検討したことはないのですが、CAA病変を有する症例の脳幹部の血管壁にはAβ沈着があまり見られないのですが、CAA病変は一体どのあたりから顕著になってくるのでしょうか？

そういったところがMiJunさんのご質問に少しでも引っかかっていたら、クレームはないのかしら？

皆さんのご意見をお聞かせ下さい。
また、できれば専門家の方のご意見も欲しいですよね。

akiyamaharuka · Answer

rei00さん、こちらこそよろしくお願いします。
そうそうたるメンバーの中なので恐縮です。

だいぶ本格的にADの話になってきたみたいですが、今話しているADがどのタイプかよくわからなくなってきました。

ご存じの通りADには若年性（家族）ADや孤立型（老人性）なんかあると思うんですよ。sonorinさんの回答は老人性かな？と感じるですが他の方はどうでしょう？

あと、Mijunさんご指摘のＡβ⇒τ⇒神経繊維脱落 のカスケードですが、
もう一つタウから始まるカスケードも唱えられています。
この二つについては現在激しいバトルが行われているところです。
先に挙げたADのタイプがあるのでどちらが正しいのではなく、いろいろなタイプが
あると私は考えています。

ちなみに若年性に関連ある遺伝子としてはやりなのが、 presenilin 1です。これ自身があとにあげるγセクレターゼという説もあります。


＞アミロイドβ蛋白に関しては，吸収分解される経路があるようです。

これは少し気になります。Aβではなくてその前駆体のAPPではないでしょうか？
これらはβセクレターゼ、γセクレターゼで分解されます。残りがAβになるのですけどね。
ちなみに先に挙げたpresenilin1の変異でAβは増加します。
ただし、 Aβを分解するプロテースも見つかっているので何ともいえないですけど。
このあたり私もまだ勉強中です。
しかし、この系を否定する理由として先に挙げたAPPは膜貫通タンパクであり、Aβの部分は細胞膜内に存在するんですよね。こんな場所で働けるプロテースは今のところないはずです。
また精製も難しいでしょう。完全に疎水性ですから。

> 生体中で至る所でアミロイドが形成されても良いはずなのに、 

これに関して有名なのは糖尿病患者がインスリン注射を同じ場所にするために
接種部位にアミロイドが形成されるというものがあります。
自然にできるものではないですけど。

なんかタウから離れてますね。
先に挙げた最新医学でタウ（Aβ？）の立体構造についていろいろ解析しています。
その中に逆平行のβシートが多いという記述もありました。また勉強しておきます。
構造はどうも苦手でいけません。

少しやりすぎでかね？また管理者からクレームがくるかな？
「ADについて何でも良いから教えてください」という質問だったら何でもありなのでしょうかね？

rei00 · Answer

rei00 です。

akiyamaharuka さん，よろしくお願いします。

ryumu さん
> 生体中で至る所でアミロイドが形成されても良いはずなのに、

　アミロイドは生体中至る所で形成されているようですよ。磯部　敬　著「アミロイド－シス」（医学書院）によると，「○○アミロイド－シス」などの名で呼ばれる様で，脳，腎，皮膚，消化管，心，眼，呼吸器，耳鼻咽頭・喉頭，口腔，造血器などがあります。

> あるいはそのような繊維物質を分解してしまう機構が存在する、

　アミロイドβ蛋白に関しては，吸収分解される経路があるようです。この事は，akiyamaharuka さんご紹介の本や，先の私の回答に名前が上がっている本にも出てきます。さらに，この分解系の阻害がアミロイドβ蛋白蓄積の原因と推定している方もいたはずです（何処かにのっていたと思って探しているのですが，見付かりません）。

> 私は明日（というか今日）から学会出席のため、

　この暑いときに学会ですか。でもお盆前で良いですね。私の方はお盆開けに学会です。幸い地元開催ですので，助かりますが。

> 結晶成長を彷彿させますね・・アミロイドは。

　規則構造がないので結晶ではないのでしょうが，かなりの不溶性固体のようです。アミロイド研究が進まなかったのも，可溶化法が分からなかったかららしいです。

sonorin さん初め皆様
> sonorinさんの質問が打ち切られたのは残念です！！

　私の最後の投稿が悪かったのじゃないかと，責任を感じております。それなのにポイントまでいただいて・・・。ポイントなしで締め切っていただいても良かったですのに。

ryumu · Answer

ryumuです。
しばらく見ないうちに増えてますね＾＾；
おもしろくなってきましたね！！
やはり専門外の話は新鮮で楽しいですね。
みなさんの紹介の文献も読まなくては・・・
・・・といいつつ、私は明日（というか今日）から学会出席のため、しばらくサークル参加はできません（泣）。

＞PHFかτか分かりませんが、分解する経路もあるようです。 

ほう！そうですか。ちょっと勉強しなくては（笑）。


＞・ランダム構造⇒αへリックスの変化はフォールディングの話と絡めて起こる確立は多いのでしょうか（逆も含めて）？ 

確率が高いかどうかは私の知っている例が少なくて分かりませんが、
ランダムコイル　－＞　αヘリックス・・という変化はあります（フォールディング過程などで）。
しかし、その逆は自然に起こるということは・・・あまり聞いたことがありません・・・単に私が知らないだけかも・・・

ただ、ランダムコイル状態はエネルギー的には高いので、安定なヘリックスからは自然には起こりにくいように思います。

個人的には、αヘリックス（分子内水素結合）->分子内水素結合が”切れる”（ランダムコイル？）->βシート（分子間水素結合）という過程が何らかの作用で起こるのではないかと勝手に思っているのですが＾＾；

ここらへんは分子レベルでの話が載っているというakiyamaharukaさん紹介の文献を読む必要がありそうです。

＞でもＰＨＦ化へのポイントはコア構造の形成でしょうかね・・・？ 

種（？）となる分子が他分子と会合できる状態になる必要があるんでしょうけど・・・結晶成長を彷彿させますね・・アミロイドは。

＞Caイオン等でしょうかね？ 

確か亜鉛が絡んでいたと思います・・・ここらへんはsonorinさんやakiyamaharukaさんがくわしいのではないでしょうか？フォローをお願いします。

先も述べたとおり、学会（国際生物物理学会）でしばらくここを見れませんが、この件に関して何かおもしろいネタががあれば報告します。
・・・といっても英語が苦手な私に専門外のことがどれだけ理解できることやら・・・（汗）

sonorin · Answer

また回答すると、教えて!gooの管理者の方からクレームが来るかもしれませんが、前回の回答に対するMiJunさんの補足内容にあった事柄について、追加の回答を。

一部個人的な見解も混じっているかも知れませんが、今回は専門家のakiyamaharukaさんも見ておられるようなので、私の意見についてもさらに補足していただけることを期待して…。

βamyloid(Aβ)による神経細胞毒性については、アポトーシス作用のカスケードと神経原線維変化作用のカスケード（主にGSK3β）が論じられていますが、私が今まで多数経験してきた症例では、新皮質においてはAβの直接作用と思われる神経細胞脱落が原線維変化に比して優位に起こり、海馬や扁桃核等の旧皮質においては、その逆の現象が起きています。旧皮質で神経細胞脱落が顕著な場合は、その根底に虚血状態が存在する場合が多く、旧皮質の中で最も神経細胞脱落が目立つのは海馬CA領域（特にCA1）です。（ステロイドホルモンレセプター等が関連して起こっている現象でしょうが）
前回も述べたように、Aβの沈着は新皮質から始まり、旧皮質に沈着が起こるのは新皮質にある程度広がってからになります。このため、Aβによる直接作用としてアポトーシスが優位に新皮質に起こっている間に、旧皮質においてはAβ沈着によって引き起こされたGSK3β等のプロテインキナーゼの活性化が起こり、原線維変化が優位に起こってくると考えるのが最も理屈に合っているのかも知れません。ですが、Aβ沈着がおびただしいにもかかわらず原線維変化の見られない症例もあったりします。また、少し関係ないかも知れませんが、加齢に伴い旧皮質（特に海馬）における原線維変化がかなり高率に出現しますが、Aβ沈着はそれに比するとかなり頻度が低く、また瀰漫性な沈着にとどまって典型的な老人斑を形成することはかなり少なくなります。原線維変化が新皮質にまで出現する場合は、生理的変化を越え、旧皮質における原線維変化がかなり進行している変性疾患の範囲に入る場合が多く、また瀰漫性のAβ沈着は、神経毒性があるとされる全長分子のAβではなく、その半分の長さのp3といわれる成分が主体をしめるとされています。

そういったことから、Aβの神経毒性として最も優位にたつのはアポトーシスであると考えられ、新皮質のneuronは原線維変化に対する感受性は低いが、アポトーシスに対して感受性が高く、これにより脱落が顕著となり、病変がある程度進行してから原線維変化も起こるようになり、旧皮質のneuronは逆に原線維変化に対する感受性が非常に高い傾向があり、Aβの沈着（完全な老人斑形成）が起こる頃には原線維変化病変がある程度進行しているために、直接毒性としてのアポトーシスが目立たないといったところでしょうか。これには種々のレセプターや神経伝達物質等の差異によるものと考えられます。

Alzheimerの場合、扱う症例が高齢者であることから、加齢変化あるいは神経原線維変化型痴呆をはじめとした別の病変が発生した後にAlzheimer病変が起こる等の複合型が存在していたりする可能性もあり、Alzheimer自体の発症がいつであったのかを確定したりすることは非常に難しい場合が多いと思われます。

長く書いていると、自分でも何を書いているのかわからなくなってきましたが、MiJunさんの質問に対する最初の回答で曖昧な表現を用いていたのは、こういった葛藤が存在していたためということを追加で書かせていただきました。

akiyamaharuka · Answer

>前回のsonorinさんのサークルには参加されれば良かったのに・・・・？ 

いえいえ、実はとあるkinaseのタウのリン酸化サイトから、抗リン酸化抗体まで作ったことはあるのですが、その３次構造の変化までは考えたことなかったもので・・・。
今回は参加できそうな内容ですので、お仲間に入れていただけるならお願いします。

前回のサークルにあった疑問の回答です。

＞素人発想では、adultの方がfetalよりもリン酸化個所が多いのではと考えがちですが・・・？
＞と言うより、「リン酸化のサイト数」は痴呆の進行と正の相関しているのではと考えたいのですが・・・？ 
＞もちろん、リン酸化のサイト（どこの残基がリン酸化されるかが問題でしょうが・・）の問題でしょうが・・・？ 

adalutよりfetalのタウの方がリン酸化されているのは、リン酸化されたタウの方がチューブリンへの結合能が下がるために、フレキシブルさが要求される胎児においてはその方がよいということであります。もちろん厳密に証明できることではないのですが、この考えが受け入れられているようです。

次にサイト数と痴呆の進行に関しては正の相関はないというのが最近の流行の回答みたいです。

またタウのmRNAから推定される分子量と実際に電気泳動してえられる分子量は随分違います。配列からえられる分子量は最大でも４５kDaほど、しかし実際精製してえられるタウは小さくても50kDaほどです。
これはリコンビナントを作ってみるとわかるのですが、Ｃ末側のAsesmbly-promoting領域ではアミノ酸からえられる情報と同様なサイズがSDS-PAGEでえられます。しかしながらN末側を作ると推定サイズの２倍ほどのものになります。このことからN末側は複雑な立体構造を持つと考えられます。

ADとタウ、リン酸化の関係については、リン酸化がADを引き起こすか、AD化した結果リン酸化が引き起こされるかがわかりませんでしたが、FTDP-17の原因遺伝子がタウとなったことで再び注目を浴びているようです。というのもタウ、MAP2ともにほとんどのkinaseにリン酸化されます。おそらくin vitoroの条件ならほとんどのものでリン酸化されるでしょう（たぶん）。なぜなら以前はこれらのMAPsはMBPと並び機能不明なタンパクがkinaseか否かのテストに使ったとききます。しかし、そのリン酸化も意義についてはチューブリンへの結合能への低下以外の機能を見いだすことができなかったからです。それで研究も下火になりました。もちろんADの事もあり、ペーパーは山のように出るのですが、目新しい情報というのもありませんでした。
しかしFTDP-17との明確な関連が示されたことでさらに研究が盛んになると思われます

＞その中で前頭側頭葉のような表現もあったように記憶してますが・・・？ 
前頭側頭型痴呆症（FTDP-17）ではなくてADでしょうか？

少し文献の紹介です。みなさま既にご存じかもしれませんがふれられていませんでしたので。

最新医学
５６巻７号「神経変性疾患の分子病態解明の最前線」
５５巻７号「Alzheimer病－病態解明の新展開－」
http://www.saishin-igaku.co.jp/

ブレインサイエンス
1997 Vol.8 No.4 「アルツハイマー病の分子生物学」

です。分子レベルのお話ですが、ご参考になれば。

sonorin · Answer

お久しぶりです。私の質問は残念ながら店じまいになってしまいましたが、MiJunさんに新たな分野への関心を抱いていただいたのは嬉しい限りです。

私も医者ではないのではっきり言って専門家とも言えませんが、文献上では一応Alzheimerに関しては、発症部位を前頭葉下面としているものがほとんどです。しかし、これはβ-amyloid(Aβ)の沈着という点から見た発症部位で、Aβ沈着に先立って神経原線維変化が起こる場合、これをAlzheimerの発症と考えるのであれば、前方の海馬傍回が発症部位となると思われます。わかりやすい文献はBraak H. & Braak E.がActa Neuropathologicaにおいて発表したcriteriaがおすすめです。（現在手元にないのですが、1993年頃のものでしたでしょうか…。PubMedでhitしてくると思いますが）それ以降、さらに臨床での診断材料としての適用を考えた画像診断用のcriteriaを提案したもの（確か９段階ぐらいにステージを分けていたような）が去年あたりに発表されていたようにも思います。

神経変性疾患の具体的な臨床診断は非常に難しいものがあり、死後病理解剖がなされることがない場合、臨床診断がAlzheimerとされていても果たして本当にそうであったかどうかわからないのが現状です。欧米では生検による病理診断を行っているようですが、日本ではどうなんでしょう？あまり聞いたことがありません。
ですが、最近は髄液検査でAβ量を測定し、これと画像上での萎縮の部位や程度、臨床兆候等を照らし合わせることによって、診断がより正確になってきています。ですが、一言に神経変性疾患といっても、病理診断学的に非常に多種の疾患単位に分けられてきて、さらに複数の疾患をあわせて発症しているようなケースも珍しくなく、鶏が先か？卵が先か？という感じです。

できたら私も具体的な臨床家の意見を聞きたいところです。

ryumu · Answer

どうも構造生物屋のryumuです。

発症部位・・・については、全く専門外なのでコメントを控えようかと思いましたが、サークルのメンバーとしては顔を出さなければと思い（？）、とりあえずin vitroでのアミロイド形成機構研究の現状をみて思うところを・・・（私自身はそのような研究に関与していないので野次馬的ですが・・・）

まず、アミロイド形成蛋白に限らず、時間が経てば勝手に繊維形成をするペプチドは多いようです。これは分子の一部がβシート構造形成による凝集が原因であることが分かってきているのですが、それだと生体中で至る所でアミロイドが形成されても良いはずなのに、なぜ組織特異性があるのでしょうか？

一般にβシート構造がαヘリックス構造よりも安定であるといういうのであれば、生体中ではもともと、βシート構造を元に戻す機構が存在する、あるいはそのような繊維物質を分解してしまう機構が存在する、ということが予測されます。

さて、これも古い知識なので今はどうなってるのでしょうか？
昨年の生化学会では、金属イオンが関与してそうなことを聞いた気がします。
ん～・・役立たずですみません＾＾；

akiyamaharuka · Answer

裏をとろうと思い回答が少し遅れました。

実はこちらが専門分野の私です。といっても扱うタンパクがどうもこの近辺に集合するので勉強中の身ですけど。

ご質問の発症部位に関してですが、病気の初期には前頭葉に変化が見られるようです。
PubMedで検索されれば出ますが、実際、アルツハイマーを誘導というような論文では前頭葉（front cortex)の変化に注目しているものもが多いです。
あまりよい例ではないですが
http://www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=11311497&dopt=Abstract
では、前頭葉の比較が出てきます。

ちなみに発症が前頭葉その後、周りに広がっていくという考え方でよいようです。もちろん病理学的に診断できる発症であり、本当にADを引き起こす引き金は当然わかっていません。

臨床系でなくて申し訳ありませんが、こんな回答です。

rei00 · Answer

rei00 です。回答が遅くなりました。

　現代化学が手元にないので，その図で意味している事が正しいかどうかは何とも言えないのですが。手元の「アルツハイマー病」関連の書籍を読み直してみた結果です。

　「Pharma Medica」Vol.14, No.11（特集　アルツハイマ－病；最新の知見）1996 年，p.54 の「AD の画像診断」の部分によると，『CT や MRI にて側頭－頭頂葉を中心に大脳皮質の萎縮が認められれば AD である可能性が高い』そうです。

　また，「現代医療」Vol.30, No.11（特集　アルツハイマ－病の分子医学　基礎と臨床）1998 年，p.31 (2783) の「アルツハイマ－病の神経病理」によると，『大脳皮質連合野を中心に老人斑や神経原繊維変化が多量に出現し，neuronal network を破壊することが行動異常などの痴呆症上を引き起こし，海馬領域などに多数出現することが記憶障害を引き起こす』そうです。

　ここで「大脳皮質連合野」は広い範囲にまたがっていますが，「前頭葉」の「連合野」（前頭連合野）は，知的機能を担うと考えられているそうです。ですので，『「アルツハイマー病」は前頭葉を表示』というのは，間違ってはいないようです。ただ，前頭葉だけとは言えないとは思いますが。

　いかがでしょうか。ところで，MiJun さん。よろしければ，私の投稿中の質問（QNo.109682）も覗いてみて下さい。

#80000関連質問

またまた登場で済みません。

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rei00さん、こちらこそよろしくお願いします。

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ryumuです。

この回答への補足

また回答すると、教えて!gooの管理者の方からクレームが来るかもしれませんが、前回の回答に対するMiJunさんの補足内容にあった事柄について、追加の回答を。

この回答への補足

>前回のsonorinさんのサークルには参加されれば良かったのに・・・・？

この回答への補足

お久しぶりです。

この回答への補足

どうも構造生物屋のryumuです。

この回答への補足

裏をとろうと思い回答が少し遅れました。

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