グルコースの糖毒性を中和する方法はありますか

Question

糖尿病が悪化する原因は高血糖で有り余った血液の中のグルコースが体中のたんぱく質に結合して、その働きを阻害する結果、主に血管が侵されてしまうことだと聞きました。それならば食後に無害なたんぱく質を点滴して余分の糖を、このたんぱく質に結合させれば血糖も下がり糖尿病の悪化を食い止められるのではないかと考えました。果たしてこの想像は正しいのでしょうか。

fluidicB · Accepted Answer

>糖尿病の悪化に最も影響があるのは食後の高血糖であるという

「食後」に限らず単に、高血糖が影響、という考え方が一般的だと思いますよ。
血糖値を上げるのは、わかりやすい例示なら食事ですが、それ以外にいくつかあるので。
たとえば夜明け頃に高血糖になるタイプの人とかがいます。

>ＡＧＥが関与する害作用ではないように思うのです。
いろんな積み重ねられた研究から考えて、AGE説を否定するのはだいぶ大変なことだと思いますよ。野菜から先に食べろ、って話を詳しく説明する人たちもAGEの話をしますよね。

ただ、それ以外のパスがない、とは言ってないです。言っちゃってたかな？
>余分のグルコースの直接的関与というものがあるように思われてなりません
それが細胞外マトリックスタンパクの糖化や架橋うんぬん、っていう説らしいです。

ただ一見わかりやすいこっちの説について「AGEがどうだろうと、これはこれで動脈硬化の原因である」と言い切っているモノを、シロートのブログ以外で見たことがないんです。結構テキトー勉強なので、私がしらないだけかも。とりあえず私には否定されつつある説なのか、２つあるパスのわかりやすい方の１つとしてもはや説明不要なのでだれも語らないのか、よくわからないです。

ぱっと考えると、グルコースによる直接糖化なら、繊維同士を架橋するような反応にならないはずですよね。なので、タンパク質をグルコースだけで修飾しても、問題なほど硬化しないし、血栓の原因にもならないように思うんですが、いかがですか？

fluidicB · Answer

> タンパクによっては糖化で著しく機能が損なわれるものも存在するように想像するのですが、実際はどうなのでしょうか。

機能が損なわれるタンパク質がいるかいないか、でいえばいるはず。
活性中心付近にリジン残基があるタイプのいくつかの酵素は、そこをつぶされるとアウトです。
ただ、体内に浮遊しているレベルのグルコースにアタックされて、あっさりだめになるほどかどうかは、
知らないのでわからないです。お役に立てなくてすみません。

私がちらっと読んで勉強した程度の血管障害発症メカニズムでは、たまたま糖化自体で酵素や受容体などのタンパク質が本来の機能を失う、という部分が入ってなかったです。
ですが、細胞外マトリックスタンパク質の架橋などによる（AGEと無関係な）経路、ってのはあるみたいですね。

ただ、発症メカニズムは全容が解明されているわけでもない、
よくわからない説明しか出回っていない状況なので、
ご指摘の機構がどこかにあるのかもしれません。
わたしが知らないだけで、そういう機構の論文がたくさんあるかもしれません。
すみません。そこまで知らないのでわからないです。

fluidicB · Answer

> また量的な意味でもダミーたんぱくで血糖は下がらないという
> こととヘモグロビンの糖化度が信頼性の高い検査法になってい
> ることとの関係についてもご教示いただけませんか。

血液中で一番多く存在しているタンパク質がヘモグロビンです。
約10^11pg/mL。
血清側の最大濃度タンパク質で緩衝剤的に機能しているアルブミンの倍くらいの濃度。
ご存じのようにヘモグロビンは赤血球の中にいて、酸素の運搬機能を担っています。
この機能を失活させる話。たとえば一酸化炭素や青酸ガスをある程度以上吸入してしまうと、COやCNがヘムに強く配位してしまって離れず、酸素運搬そっちのけになり、そっから先はどれだけ空気を吸っても体に酸素が届かず死んでしまいます。火事って怖いですね。

一方これまでの議論のように、グルコースもヘモグロビンと結合します。タンパク質一般論でいえば、外向きのリジン残基やＮ末などのアミノ基が修飾されます。ヘモグロビンのβ鎖のＮ末端も、そういう修飾（糖化）を受けます。それがヘモグロビンＡ１Ｃです。その「ヘモグロビン全体のうちβ鎖のＮ末端が糖化されたものの割合」が糖尿病の指標として採用され始めたHbA1C値です。
Ｎ末端が糖化されているかどうかの差異は酸素運搬機能にあまり関係なくて、なので、窒息しません。この糖化でいきなり糖尿病になるわけでもありません。

ヘモグロビンは、一部が分解されて、また新しいのが産生されてと、新陳代謝しています。平均寿命が約４ヶ月です。糖化は非酵素的に起こるある程度一方通行の反応で、グルコース濃度が高ければより多く糖化が進行します。なので、糖化の進むはやさ、ヘモグロビンの寿命のバランスから、HbA1C値は１，２ヶ月分くらいの高血糖であった度合いを示していると考えられています。

一方で、初期の糖尿病で日頃コントロールすべき血糖値の代表は、食後高血糖。これは食事をして１～３時間くらいの間におこる、血糖値が上がって下がるという状態のこと。HbA1C値がとらえる時間幅と違うことがわかりますか？

血中ヘモグロビンは90%が糖化されていないA0で、正常な人ならHbA1C値は5%程度。7%が糖尿病との境目といわれて、酷い人でも11とか12%程度。血糖値の正常値が100mg/dLで、糖尿病だとたとえば200mg/dLくらいというオーダー感覚。感染症のウイルスや妊娠時のhCGホルモンや、敗血症のエンドトキシンのように、桁違いのターゲットではありません。

血糖値はさげればよいというモノでなく、いい感じに下げなきゃいけない。多少なりとも有意と言えそうなレベルでいえば差分として10mg/dLを超える程度。でも全体で血糖値自体を100mg/dLより下げてしまうようなら害悪。

具体的な糖化速度とか平衡定数とかを知らずに申し上げていますが、以上のような前提に基づいて適当計算しますね。
今回ご提案の方式として血清にヘモグロビンβ鎖を注射する採用するとしましょう。分子量16kDaくらいです。血糖値を10mg/dL下げたいとしましょう。10mg/dL = 0.1g/L = 0.1/180 mol/L = 0.55 mmol/L
投入するヘモグロビンβ鎖の10分の1しか反応しないとして、必要量は5.5mM = 16k ×5.5 mg/L = 9 g/L。
あれ、意外と少ないですね。この手の計算、苦手なので、違ってたら笑い飛ばしてください。
血液の総タンパク質量より一桁少ないくらいのオーダー。
これで、食後、血糖値が上がり始めて数十分で上昇する血糖値の１割程度を、１，２ヶ月かけて下げてくれます。１，２ヶ月の食事の毎回じゃなくて、食事１回分の１割です。軽度の糖尿病なら３，４時間すれば血糖値がもとに戻るので、１，２ヶ月かけてさげようとされましても。もっといっぱい使えば、つまりこの100倍くらい使えば効果があるかもしれません。900g/Lです。これで毎回の食事の血糖値を１割程度さげてくれるのかな？１Ｌの水に900gのタンパク質を溶かすのって大変そうですよね。
低アルブミン血症って聞きますけど、高アルブミン血症ってありましたっけ？緩衝機能のタンパク質が増えすぎて困ることがあるかどうか知らないんですが、とはいえ血液組成をそこまで変えてしまうのは何か怖いですね。
そんなわけで、「量的な意味でダミータンパク質ではまともに血糖が下がらない」のではないかと。

ただ、分子量16kDaの巨大分子でようやく１分子のグルコースをゆっくり捉える、などという極めて非効率な話をしています。タンパク質を使うとかいう考え方から外れれば、３，４桁程度はあっという間に効率が上げられるんじゃないかな。だからそういう低分子薬剤で、一気に血中グルコースをトラップする薬剤、ってのはもしかしたらありえるかもしれません。とりあえず副作用とかは無視して話してますが。
糖尿病まわりの血糖値を下げるお薬は、インスリンを強制的に出すか、体中のインスリン感受性を高めるか、腸内でのデンプン分解を抑制するか、というのばかりらしいです。血中グルコーストラップという方向が（私がちょっと調べた程度の薬剤の中に）採用されない理由はよくわからないです。
ただ、タンパク質がなんとなく糖化される現象の採用をそのままのレベルで採用するのは、オーダーが合わないな、というざっくり計算なるよ、というお話です。

一応、非専門家のテキトーコメントととして、いろいろまゆつばな感じで参考までに。

fluidicB · Answer

まず、タイトルにある「糖毒性」は糖尿病の用語としてもう少し特殊な意味を持っていますので、質問本文とはちょっとずれているような気がします。

ご質問の中にある「糖尿病が悪化する原因は高血糖で有り余った血液の中のグルコースが体中のたんぱく質に結合して、その働きを阻害する結果、主に血管が侵されてしまうことだと聞きました」という前提も、たぶん誤解です。
実は、このあたりのことは現在も未解明の内容ではあり、誤解だと断定することも難しいですが、でもたぶん、何か勘違いか早とちりしている人の説明を鵜呑みになさっている気がしてなりません。
「「糖尿病が悪化する原因は高血糖で有り余った血液の中のグルコースが体中のたんぱく質に結合して、」までは、たぶんＯＫです。グルコースのとある状態として還元性があるところ（アルデヒド型）で、アルデヒドと、血中の各種タンパクのアミノ基とシッフ結合して、アマドリ転移して...まではご存じですよね。一部の酵素で、アミノ基を適当にアルデヒドで修飾すると活性を失うものも確かにあります。

ですが、一般的には糖化したタンパク質が分解してできるAGEと呼ばれる物質群が、酸化ストレス系の作用を引き起こして、いろいろあって、血管内皮細胞が弛緩シグナルをださなくなったり、腎臓が弱ったり、神経が弱ったり、膵臓でのインスリン分泌能を下げたり、肝臓や体細胞のインスリン受容の応答をおかしくしたり、とか言われています。

AGE基準の考え方だけからいえば、ご提案の「ダミータンパク質」からも、結局AGEができてしまうので、なんらダミーでなくなります。また、タンパク質の糖化によって直接血糖値が下がレベルは、全体からすれば微々たるモノなので、ちょっと多量のタンパクを入れた程度では太刀打ちできません。かなり多量のタンパクをいれると、もはや血液じゃないですよね。グルコースと反応してグルコース以外のものに変える低分子薬剤を注射するような方法は机上の空論としてありえるかもしれませんが、No.1さんご指摘のように危なすぎるので糖尿病治療とかのレベルとして導入される可能性はほとんどないと思います。
血糖値を下げたいならインスリンを打てばいい。No.2さんご指摘のように（指摘中の説明に誤解させやすい表現があるものの）現実的に２型の糖尿病の治療の一環としても糖毒性回避目的でインスリンを打つ、というのは行われていますよね。

そういう意味で
＞果たしてこの想像は正しいのでしょうか。
だめです。

ape_wise · Answer

残念ながらそれはできないと思います。

グルコースの等毒性というのはグルコースの還元性に由来しています。酸化・還元反応です。
グルコースは自分が酸化されるときに自分を酸化する相手を還元し、お互いに変化するのです。

酸化・還元反応は還元可能な物質なら相手を選びません。つまりあなたがいう無害なタンパク質と血管の違いをグルコースは見出せません。
だからそのようなものが仮にあってもグルコースが血管と酸化・還元反応を起こすことを食い止めることはできないです。

なおグルコースを無害化する物質はありますよ。インスリンというホルモンです。インスリンによってグルコースは取り除かれ化学的にやや活性の低い脂肪に変わります。糖尿病はそもそもインスリンの働きが鈍ったりインスリンが分泌されなくなる方に問題があるのであって、それを放って置いてグルコースの方で何とかするっていうのは少しアプローチ的におかしいと思います。

ORUKA1951 · Answer

グルコースは、すべての細胞のエネルギー源です。そんなことしたら死んじゃいます。
　酸素は物をサビらすので空気中の酸素を取り除いてしまえばよいというのと同じです。

グルコースの糖毒性を中和する方法はありますか

>糖尿病の悪化に最も影響があるのは食後の高血糖であるという

> タンパクによっては糖化で著しく機能が損なわれるものも存在するように想像するのですが、実際はどうなのでしょうか。

この回答への補足

> また量的な意味でもダミーたんぱくで血糖は下がらないという

この回答への補足

まず、タイトルにある「糖毒性」は糖尿病の用語としてもう少し特殊な意味を持っていますので、質問本文とはちょっとずれているような気がします。

この回答への補足

残念ながらそれはできないと思います。

この回答への補足

グルコースは、すべての細胞のエネルギー源です。

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